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科学家阐明艾滋病发病男女差异,日研究发现可

2019-09-06 06:44

日研究发现可增强抗病毒反应的蛋白质分子

原标题:增强tl3 - mtorc 2轴对抗疱疹病毒脑炎

本报北京2月22日电 (记者唐先武)新一期《细胞》杂志刊登了我国科学家曹雪涛院士研究团队的论文,揭示核糖核酸(RNA)病毒如何通过独特方式,在巨噬细胞与树突状细胞等天然免疫细胞中抑制RNA病毒识别受体功能的新型分子机制,为病毒逃逸天然免疫细胞监控和清除提出了新途径。巨噬细胞、树突状细胞是机体能够感知、识别外源病原体入侵机体的重要天然免疫细胞。目前已发现天然免疫细胞能够通过维甲酸诱导基因-I(RIG-I),在细胞内识别入侵病毒RNA,并触发信号通路而诱导I型干扰素产生清除病毒。可见,RNA病毒的主要识别受体RIG-I在抗RNA病毒天然免疫应答中发挥关键作用。但是,科学家们对这些机制仍不十分清晰。在国家自然科学基金重点项目、国家重大科学计划项目和973免疫学项目资助下,曹雪涛率领由浙江大学免疫学研究所、第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室、中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室及免疫学系组成的团队联合攻关,筛选到RNA病毒感染巨噬细胞后能够特异性诱导表达的一个膜分子——唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-G(Siglec-G),再通过体内外实验,发现Siglec-G能够在巨噬细胞和树突状细胞中以负反馈方式,促进RNA病毒识别受体分子RIG-I的蛋白降解,进而抑制RIG-I所活化的信号通路及其触发的I型干扰素产生,从而帮助RNA病毒逃逸机体天然免疫。该研究为进一步深入研究抗病毒天然免疫应答、了解RNA病毒与机体相互作用机制开辟了新思路,也为抗病毒药物设计提供了新靶点。(2013-02-23)

核心提示:科学家如今很好地证明了男性和女性在艾滋病病毒的发展过程中具有巨大的差异,即女性向艾滋病的发展速度明显快于携带了相同病毒的科学家如今很好地证明了男性和女性在艾滋病病毒的发展过程中具有巨大的差异,即女性向艾滋病的发展速度明显快于携带了相同病毒的男性。美国科学家如今指出,这可能部分由于浆细胞样树突状细胞导致的两性之间的免疫响应差异所致。浆细胞样树突状细胞被认为在免疫活化中扮演了一个关键角色,它们能够利用病原体识别受体——包括Toll样受体7——来感知病毒的RNA,并随后分泌细胞因子,例如干扰素-α和肿瘤坏死因子。免疫活化被认为能够有效地预测艾滋病病毒疾病的进展情况,因此在生物体外,当由源自艾滋病病毒的不同配体进行刺激后,美国哈佛大学的Angela Meier等人对由浆细胞样树突状细胞分泌的细胞因子进行了分析。有趣的是,与来自男性的浆细胞样树突状细胞相比,在用TLR7配体进行刺激后,源自女性的浆细胞样树突状细胞能够产出更多的IFNα,这意味着在由艾滋病病毒感染引发的细胞因子分泌中存在着重要的性别差异。通过CD8 T细胞—— 一种重要的疾病发展预报因子,研究人员发现分泌IFNα能够上调CD38的表达。与此一致的是,CD38的表达水平在女性体内显著高于男性。最终,为了搞清他们的观察是否也适用于生物体外,研究人员分析了在被长期感染的且之前没有接受艾滋病病毒治疗的男性和女性中T细胞活化的水平。实际上,在调整了携带病毒的基线后,有活性的CD8 T细胞的百分率在女性中要显著高于男性。研究人员指出,这些发现表明,在对艾滋病病毒的响应中,与男性相比,浆细胞样树突状细胞能够在女性体内产生更多的IFNα,从而导致了更高水平的CD8 T细胞活化。研究人员认为,这一增强的免疫活化或许能够解释在女性中观察到的相同水平的艾滋病病毒复制所造成的更快速的疾病发展,同时表明,调节TLR7信号路径可能是一种有希望的艾滋病治疗方法。研究人员在最近出版的《自然—医学》杂志上报告了这一研究成果。

日本研究人员发现一种蛋白质分子,可使具有抗病毒作用的Ⅰ型干扰素分泌量增加。这一成果将有望使人为增强肌体的抗病毒反应成为可能。

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据日本媒体2月22日报道,日本理化研究所日前发布新闻公报说,当病毒侵入人体时,免疫系统中的Toll样受体会识别出病毒,并向浆细胞样树突状细胞发送信号,接收到信号的浆细胞样树突状细胞会产生Ⅰ型干扰素抗病毒。

TLR 3是双链RNA的传感器,对于防止大脑中感染单纯疱疹病毒1型( HSV - 1 )是必不可少的。我们在这里发现,TLR 3是神经元和星形胶质细胞对HSV - 1的先天免疫反应所必需的。在HSV - 1感染过程中,TLR 3招募了代谢检查点激酶复合物mtorc 2,导致趋化因子的诱导和TLR 3向细胞周边的转运。这种贩运使诱导I型干扰素所需的分子(包括mTORC1 )活化。HSV - 1小鼠颅内感染因mTOR抑制剂损害TLR 3反应而加剧,并因TLR 3激动性抗体增强TLR 3反应而显著“获救”。这些结果表明,TLR 3 - mtorc 2轴可能是治疗单纯疱疹脑炎的治疗靶点。

公报说,浆细胞样树突状细胞产生Ⅰ型干扰素的具体机制目前尚不清楚,但一种名为PDC-TREM的蛋白质分子,只在浆细胞样树突状细胞接收到Toll样受体发出的信号后才会表达。

出版商注释:斯普林格自然对已出版地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

理化研究所免疫、过敏科学综合研究中心的研究人员发现,如果抑制PDC-TREM,Ⅰ型干扰素的生成量只有正常状态下的10%左右。反之,让PDC-TREM充分表达,则能促使浆细胞样树突状细胞产生比正常状态下更多的Ⅰ型干扰素。

模式识别受体在先天免疫中的作用: Toll样受体的最新研究。自然免疫。11,373

公报说,浆细胞样树突状细胞产生的Ⅰ型干扰素在防止丙肝、流感等病毒感染方面起着重要作用。发现PDC-TREM的作用,使人为增强肌体抗病毒反应成为可能。

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我们感谢金凯德对手稿的批判性阅读;Kontani (明治药学院)兔抗小鼠ar8多克隆抗体的研究:北村泰(东京大学)逆转录病毒pMXpuro载体;(大阪大学)针对C57BL / 6tl 3–/–小鼠;和谷村、佐藤和木代就实验提出建议。由科学研究补助金资助( 16h 06388至k . m ):科学研究资助( B ) ( 17h 04080至英国);科学研究补助金( C ) ( 16k 08827和17k 09369至t1 );17k 08851至强生公司;和18k 07169至RF . );医学科学院联合研究项目资助;美国国立卫生研究院( NIAID / AI079336至gn . b ):东京大学;青年科学家资助( 我在真理教的日子2 ) ( 17h 05069至AK;和18k 15133至18k )。挑战性探索性研究补助金( 17k 19548至k . m;和17k 19549到英国);创新领域科研资助( 16h 06433、16h 06429、16k 21723至yk );上午18时4666分至上午9时;18时4968分至英国;和18h 04856到s - I . );和日本传染病全球研究网络倡议( jp 18fm 0108006至英国)的合同研究基金。

皇家学会,皇家学会,皇家学会,皇家学会,皇家学会,皇家学会男、女、男l,y . z .和j . a .进行了实验;所提供的试剂;唐英年讨论了结果;而罗斯和金写了手稿。

( a )用指定剂量的HSV - 1颅内感染WT小鼠(每组8只),并评估小鼠存活情况。( b )原代神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞用神经元标记NeuN、星形胶质细胞标记GFAP和小胶质细胞标记CD11b (红色直方图)的抗体染色。黑色直方图显示仅用第二种试剂染色。( C ) 25μg / ml的聚( I : C ) ( PIC )未刺激或刺激初级神经元,7 μm的cGAMP (含脂质体)或1μg / ml (含脂质体)刺激初级神经元24h。采用实时PCR技术检测cl5 mRNA。这些结果通过HPRT mRNA标准化,并由三口井的平均值表示。通过双尾学生t检验进行统计分析。* * * P < 0.001。( d ) WT和t1r 3–/–初级神经元在10的MOI下未被HSV - 1感染( U )或感染( HSV - 1 )。采用实时PCR技术检测Ifnb1 mRNA。结果如( c )中分析。( e )在NIH 3 T3细胞或表达指示分子的细胞中膜透化染色tl3和unc 93 B1 - Flag (红色直方图)。黑色直方图表示仅用二级抗体标记。( f )在5μg / ml ( pic5 )或25μg / ml ( pic25 )下,将NIH 3 T3细胞或表达指示分子的细胞保持未刺激( U )或用聚( I : C )刺激24h。用ELISA法测定上清液中cl5的浓度。结果用三口井的平均值表示。( g,h )用载体、50或250纳米的雷帕霉素或50或250纳米的鸟苷1处理niht3 - TLR3

  • unc 93 B1细胞2小时。将处理过的细胞在5 ( P5 )或25μg / ml ( P25 )下保持未刺激( U )或用聚( I : C )刺激24小时( g )或25μg / ml达指定时间( h )。进行指示分子的免疫印迹( h )。grb2显示为加载控件。用ELISA法测定上清液中cl5的浓度。结果用三口井的平均值表示。通过双尾学生t检验进行统计分析。* * * P < 0.001。这些实验重复了三次以上。( I ) RICTOR的缺失通过全细胞裂解物的免疫印迹显示。装载控制器。右侧显示的是WT和RictorΔ/δ成纤维细胞中tl3的膜透性染色(红色直方图)。黑色直方图表示仅用二级抗体标记

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( a,b )将NIH 3 T3 - TLR 3 - unc93 B1细胞在400纳米( R )下未经处理或用雷帕霉素处理,在250纳米( T )下用鸟苷1处理,或在250纳米( G )下用Go 6976处理2h。用聚( I : C )以25μg / ml的浓度对细胞进行未刺激或刺激( PIC ) 18h。聚合α微管蛋白和肌动蛋白染色。统计分析α微管蛋白和肌动蛋白的平均荧光强度( b )。采用单因素方差分析和图基检验进行统计分析。* * * P < 0.001。刻度条,20 μm。这些实验重复了三次以上。( c )野生型和RictorΔ/δ成纤维细胞被转导以表达tl3和unc 93 B1。这些细胞在25μg / ml的浓度下未刺激( U )、用聚( I : C )刺激( PIC ) 16h或用HSV - 1感染( HSV

  • 1 ) 10的MOI 6h。用共聚焦显微镜对tl3 (绿色)、LAMP - 1 (红色)和细胞核(蓝色)进行染色和分析。还显示了外围tl3的统计分析。采用单因素方差分析和图基检验进行统计分析。* * * P < 0.001,刻度条,20 μm。这些实验重复三次以上

MEF / TLR 3 / unc 93 B1细胞未经处理( UT )或在10M用诺考唑处理2h。使细胞在25μg / ml下未被刺激( U )、用聚( I : C )刺激( PIC ) 16h或用HSV - 1感染( HSV - 1 ) 10 MOI 6h。用共聚焦显微镜对tl3 (绿色)、LAMP - 1 (红色)和细胞核(蓝色)进行染色和分析。还显示了外围tl3和LAMP - 1的统计分析。采用单因素方差分析和图基检验进行统计分析。* * * P < 0.001,刻度条,20 μm。这些实验重复三次以上

福井等。Toll样受体9外域的切割是体内对单链DNA反应所必需的。

在激活前,tl3与GTPase Rab7a相关联,并定位在细胞核周围的晚期内体/溶酶体中。单纯疱疹病毒- 1 ( HSV - 1 )感染后,TLR 3被激活并招募mtorc 2,导致traf 6依赖性NF -κB活化,产生促炎细胞因子,如趋化因子cc5。依赖于tl3的mtorc 2活化也通过活化PKCs诱导微管向细胞周边延伸。rab7a将含有TLR3的溶酶体与细长微管连接,用于将TLR3转运到细胞周边。这种转运是tl3和I型干扰素( I型IFN )信号分子如trat3和mtorc 1相互作用所必需的。抗TLR 3的我在真理教的日子2单克隆抗体通过增强TLR 3反应,显示抗单纯疱疹病毒性脑炎的拯救作用。原子核

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