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全球新药发展格局稳中求进,实现中国生物医药

2019-12-26 08:33

曾和礼事业发展的起步是从美国最着名的医学院——位于马里兰州的霍普金斯大学医学院开始的,1985年曾和礼离开家乡阿尔及利亚来到美国霍普金斯医学院深造,专业是研究放射和核磁共振。1995年~2002年期间,他担任该院执行副院长。

作为在华已有36年历史的跨国公司,将如何帮助中国的生物医药行业实现升级?曾和礼提出了三点建议,第一,希望能尽快将在全球已经上市的创新药物引进中国,让中国的患者获益;第二,针对中国高发疾病,利用企业对疾病深入的认知和了解来满足中国市场特定的医疗需求;第三,赛诺菲已与中国60多家学术机构,包括一些生物科技公司建立起了合作伙伴关系,希望能帮助中国的生物制药行业实现升级,使中国创新给全球研发做出更多的贡献。

《中国科学报》 (2018-03-01 第6版 前沿)

“新药研发成本越来越高,专利药面临到期的销售下滑非常明显,对跨国制药巨头们来说几乎都是最头疼的问题。”昨日,某跨国药企研发中心负责人告诉本报,“和前几年不同,现在的研发费用在不提高的情况下,还必须得集中在比较有把握的领域,尽量减少损失。”

对于短期内失去两位亚太和中国的高管,曾和礼的态度非常包容和开放,他开玩笑说道:“他们都是去做了CEO的职位,比原来的职位高了,我们应该为他们高兴。这一方面说明了中国鼓励生物科技公司的发展,以及本土的生物医药企业对优秀管理人才的渴求。同时也说明赛诺菲为中国医学界培养了非常出色的研发人才,这是好事。”

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(作者系中国工程院院士、天津药物研究院研究员)

诺华将疫苗业务作价71亿美元,包括权利金转让与GSK;GSK将其肿瘤事业部整体出售给诺华,包括研发、产品知识产权和市场在内,转让价格145亿美元——根据黑素瘤药物的试验结果,或许再另外支付15亿美元。

就在今年2月,在人工智能与医疗结合的领域里,IBM公司的认知计算平台沃森传出与世界顶级癌症研究机构安德森癌症中心宣布暂停合作的消息。对此,曾和礼并不认为人工智能与医疗结合的前景是令人担忧的。相反,他表示“沃森的数据分析很有意思”。

赛诺菲全球研发总裁曾和礼博士(Dr. Elias Zerhouni)

全球新药发展格局稳中求进

北大纵横高级医药合伙人史立臣分析,2013年,诺华销售额为579.2亿美元,仅增长2%,聚焦业务将是诺华脱离低增长的必要战略选择,血液检测、OTC、动物保健和疫苗部门是诺华经营领域的薄弱环节。

曾和礼对第一财经记者表示:“过去我们一直专注于小分子药物,但是我认为创新药物的未来是生物制药。特别是靶向治疗,因此我们必须加大生物制药领域的发展力度。为此我们已经努力了六年,并且取得了很大的成功。”他还表示,大型的跨国药企都面临严峻的“专利悬崖”问题,即专利面临过期。

曾和礼指出,赛诺菲将充分发挥中国研发中心和亚太研发总部的实力,奉行开放合作的研发模式,携手中国科学家共同探索,积极提升本土科研力量,培育中国科研人才。

从技术创新角度分析,以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展,全球在研生物技术药物超过2200种,其中1700余种已进入临床试验。21世纪全球医药产业化进入收获期,中国创新能力更不可低估。

有华尔街分析师指出,此前有研究表明,企业的创新和就业指数都在降低,近10年的数据显示,新药的疗效只比安慰剂对照好36%.在这种局面下,收购能够实现一种资源的整合以及降低风险。

“专利对于制药行业保持竞争力非常重要。你获得专利,此后10~15年可以盈利。”他表示,“但专利期一过,就会被仿制,失去市场领先地位。这也是我们必须将研发作为赛诺菲发展动力引擎的重要原因。”

新华网上海6月5日电赛诺菲作为最早进入中国的跨国药企之一,多年来,一直致力于把更多更好的创新药带给中国患者,在生物医药方兴未艾的中国,赛诺菲也愿助力中国生物医药实现跨越升级。近日,赛诺菲全球研发总裁曾和礼博士(Dr. Elias Zerhouni)在接受新华网专访时表示,赛诺菲的战略不仅仅是把海外的创新药品和疫苗引进中国市场,而是希望把更多的创新药扎根中国,进行本土创新,造福于中国人民,也造福全球其他市场。

评估公司Evaluate Pharma就在2018Preview给出了2018年可能上市的十大新药。包括丹麦诺和诺德的糖尿病新药Semaglutide;美国吉利德的艾滋病新药Bictegravir和FTC/TAF组合疗法;美国因塞特医疗的高效选择性口服抑制剂Epacadostat;美国艾伯维的抗体药物Rova-T;美国强生治疗前列腺癌的Apalutamide;美国赛尔基因治疗多发性硬化症的新药ozanimod;英国夏尔的lanadelumab,该药已获得FDA和EMA颁发的孤儿药资格和突破性疗法认定;英国GW的新药Epidiolex,用于治疗罕见难治性的儿童期发作的癫痫等。

事实上,随着新药研发的失败率越来越高,资源整合成为制药公司降低风险的一个快捷方式——将主要精力放在更有优势的领域,剥离那些“不太赚钱”或前景不是很明朗的业务方向。

在曾和礼的推动下,赛诺菲通过自身结构调整和发展外部创新实现艰难转型。他重新设计了整个公司的架构,按项目划分部门,提高了新药开发的效率。他始终坚持一点“先研究疾病,再研发药物”,也就是所谓的“转化医学”。

据了解,赛诺菲迄今为中国引入了40余种创新药品和疫苗,治疗方案覆盖了中国十大致死疾病因素中的七种。同时,致力于携手中国科学家,提升本土创新潜力,使中国在全球研发中扮演越来越不可或缺的角色。

目前,全球生物技术公司总数已达4300多家,欧美占全球总数近80%,美国则是生物医药产业龙头。发达国家已形成了生物产业聚集区和比较完善的生物医药产业链和产业集群,重组、兼并十分活跃。跨国公司主导世界专利药市场,在全球医药市场垄断地位日益攀升。此外,英、法、德、印的生物医药园区均聚集了大量技术转移中心、投资服务机构和就业机会。

根据诺华在官网上的表述,2012年,诺华除了流感之外的疫苗净销售额为14亿美元,OTC业务净销售额为29亿美元,动物保健业务的净销售额为11亿美元。

曾和礼所看重的,正是Warp Drive这种全新的研发药物的方法。“从抗体到小分子药物,再到现在的RNA,或者是蛋白质互相作用等,药物研发的工具箱正在变得越来越丰富,但是我们不理解的是疾病生物学,我们需要为此投入更多研究。”曾和礼对第一财经记者表示,“这个世界很快就会变成这样:我们有很多种方法去治疗疾病,但是我们必须先去理解疾病。”

曾和礼表示,赛诺菲目前更多地在关注大分子研发,以取得更高成功率,同时赛诺菲会通过外部合作来加速自身的创新能力。从生产制造的角度,赛诺菲也在不断地提升大分子或者说生物制剂的生产制造的能力。据了解,赛诺菲将继续加强内部研发,到2020年将实现2/3的新产品来自企业内部的研发创新。

世界仿制药地位不可动摇,全世界范围内用药需求格局包含创新药、仿制药、非处方药和特殊药品四种,呈现“椭圆状”,两头是风险大的产品即创新药和特殊病治疗的孤儿药,占比不足5%;中间是需求大的仿制药和非处方药,占95%以上。

而另一个更低成本的解决方案来自产品线——近几年,受新药研发困难、专利药到期等多重因素的影响,跨国制药巨头纷纷推出“仿制药战略”抢滩新兴经济体市场。在中国,礼来之前,拜耳、辉瑞、赛诺菲等均选择了与中国药厂合资建立仿制药平台。

而从曾和礼上任的第一天起,他就已经看到中国市场充满了巨大的机遇,近期国家加大对健康领域的战略规划,更是让他为此兴奋不已。“你会看到世界不断进步,精准医疗已成为广泛需求。健康中国2030、十三五等国家规划,也将精准医疗提上日程。”曾和礼对第一财经记者说,精准医药需要更精准的医疗检测,以实现更好的疾病预防与诊疗,以更低的成本更高效地开发预防疾病的新药,比如阿尔茨海默症、糖尿病及其并发症。

赛诺菲一直有扎根中国、服务中国的理念。在帮助中国提升本土的创新能力上,曾和礼表示,作为一家跨国医药公司,赛诺菲希望创新药品和疫苗能使全球的患者获益。目前赛诺菲与中国很多医院临床中心进行合作,为医生和护士提供临床试验方面的规范化培训。2009年开始,已培训了2000多个医生和护士,同时,赛诺菲也在不断寻找生物科技方面合适的合作伙伴,一起开发高品质、可负担的生物药。同时,赛诺菲也会与同行分享药物审批、临床开发方面的经验,希望一个好的产品可以最大限度地被全球应用。

许多国家纷纷制订生物医药发展计划,加大政策扶持与资金投入。美国将生物医药作为新的经济增长点,实施“生物技术产业激励政策”;日本制定“生物产业立国”战略;欧盟科技发展第六个框架将采取措施促进工业界、大学和科研机构加大对生物技术开发研究的投资;新加坡制定“五年跻身生物技术顶尖行列”规划;印度成立生物技术部,每年投入6000万美元用于研发;古巴实施“生物技术投资计划”,促进古巴医药经济繁荣。

这几乎是眼下跨国药企面临的共同困境。

对此,曾和礼对第一财经记者表示:“我们希望把糖尿病、高血压、高胆固醇这些问题综合起来看,以提供更加全面的解决方案,这也会运用新的高科技手段,比如通过传感器持续监测血糖水平。”他解释道,“这就像自动驾驶汽车一样,我们未来也希望有针对糖尿病患者的自动医疗的智能系统,这是我们正在努力的。”

生物医药产业面临的挑战是如何能够把研发做得更好,如何能够发现更多的新药,如何能够更好地了解不同疾病背后的生物学因素和发病机理,这都需要全球共同努力去完成。曾和礼表示,赛诺菲一直秉持开放的态度,努力与同行业有志伙伴一起推出适合中国医药卫生需求的、更完善的医药研发生态系统和服务链。

靶向药物和新型免疫治疗的个性化药物的使用将带来实际益处。由于癌症治疗的迫切需求仍未被满足,行业内外的投资持续增长,仍将持续推动肿瘤药物市场高速发展。抗癌药中有50%的在研产品集中在非小细胞肺癌和乳腺癌。2011~2016年,全球针对22种适应症的68种新型药物获批上市。2017年,美国FDA获批上市的46个新药中,抗癌药物达12个,其中5个针对血液癌,4个用于治疗乳腺癌和卵巢癌,3个用于尿路上皮癌、肺癌和梅克尔细胞癌。

史立臣认为,在诺华调整经营战略的前提下,这四项业务必须脱离,以利于诺华更好地聚焦优势业务。此前,诺华已经将旗下的血液检测业务以17亿美元的价格卖给了西班牙医药公司Grifols,现在又把疫苗和动物保健业务剥离,而OTC业务与GSK成立合资公司,借助GSK在OTC领域相对较好的优势业务带动诺华OTC业务的发展。

经历了生物医药行业30多年的变革,在接受第一财经记者专访时,曾和礼异常平静地表达着对于人工智能等新技术在医药行业应用和发展前景的看法,耐心且以极其通俗的话语讲述极为复杂的医学原理。

赛诺菲充分关注自己擅长的治疗领域,希望可以在这些领域继续发挥所长,越做越好。据曾和礼介绍,目前赛诺菲在中国已经有多种罕见病药物,但有一些还没有进入医保,随着中国新政策的颁布,药物的可及性会不断提高,相信会帮助到更多罕见病患者;疫苗也是赛诺菲所长,赛诺菲巴斯德在深圳已有疫苗生产工厂,未来还会继续加强产能,让更多人免受疾病困扰;在肿瘤方面,除了巩固已有产品的发展,赛诺菲在中国也在开展一些新的研发项目,包括单克隆抗体CD38等;在免疫领域,新药Dupilumab在欧洲、美国都已上市,主要是针对患有严重过敏症的病人,如特应性皮炎、哮喘等适应症;在糖尿病方面,赛诺菲除了提供全面的糖尿病治疗产品组合之外,还提供综合的疾病管理和解决方案。

2018年全球单克隆抗体领域的发展将延续2017年的趋势。市场方面,癌症和免疫疾病之外的疾病领域的适应症会继续开拓,单克隆抗体药物的应用前景广阔。技术方面,双特异性抗体、抗体药物偶联物和小型化抗体等主要的工程化改造技术将会被持续发展和应用,诸多新的分子设计将被尝试在临床试验中进行检验。

4月22日下午,瑞士诺华、英国葛兰素史克和美国礼来三家宣布联合重组。

目前,赛诺菲新的产品中有三分之二是源自于和外部企业的合作研发,仅有三分之一是公司内部研发的成果。对于赛诺菲未来的规划,曾和礼早有布局。他对第一财经记者表示:“我希望到2020年或2021年的时候,这样的结构能够倒过来,希望更多的新产品都是源自于公司内部的研发和创新。”他表示这样的考量原因主要是两点,其一是出于经济方面的考虑,因为毕竟与外部合作需要支付高昂的专利费,不能获得属于自己的知识产权。其二是能够更好地平衡公司的产品组合。

曾和礼表示,在创新浪潮中,赛诺菲希望能够有更多创新的生物制剂,其中包括生物仿制药、生物类似物,同时将更加重视中国患者特有的需求。关于新产品的研发,曾和礼表示,赛诺菲已从小分子转向生物制剂,包括单克隆抗体、生物类似物等;未来,从单一靶点到多靶点,也就是说一种药物可以适用于不同疾病的治疗,也被称之为智能药物;为了能够保持创新,赛诺菲还希望开发特有的技术平台。此外,赛诺菲还将更多地关注早期研究,确保创新的可持续性和领先地位。

业界普遍认为,2018年将成为全球生物制药并购大年。美国政策支持大企业横向整合和海外资金回流,将有利于超级并购。美国百时美施贵宝公司潜在买家可能是辉瑞、安进、诺华、罗氏等巨头,美国新基医药宣布同意收购朱诺医疗,赛诺菲宣布与Bioverativ达成协议收购Bioverativ全部股票。

此外,诺华的非处方业务将与GSK的Consumer Business消费者业务组建合资公司,双方将各自的消费者保健类产品,包括OTC药品、日化消费品等放入新公司。其中诺华占36.5%的股份,GSK占63.5%.

另一方面,其政府背景也极其深厚。早在1985年,他就是美国里根总统时期的白宫顾问;在2002年~2008年布什执政时期,担任美国国立卫生研究院第15任院长,在他领导期间,NIH制定了21世纪医学研究工作路线图。2009年曾和礼又出任奥巴马政府首位总统科学特使,促进美国与全球国家在科研领域的合作。他还在2009年~2010年担任盖茨基金会特别研究员。

提升本土科研力量 培育中国科研人才

中国多家药企也进入全球生物制药并购之中。如中国三胞集团收购Dendreon Pharmaceuticals、中国5家机构联合收购赛生制药公司、复星医药收购印度Gland Pharma 74%股权、上海医药收购美国卡地纳健康的中国区业务实体,这体现了中国医药企业实力的逐步增强,预计未来将有更多中国企业融入到全球医药市场竞争中。

“在制药巨头间剥离相对较弱的业务、加强优势产品线有利于公司的发展。”英国阿斯利康制药CEO Pascal Soriot随后对这一并购评价时表示,“像GSK和诺华这样的双赢交易,我们也会考虑。”

曾和礼对于人工智能的发展对生物医疗领域带来的机会也表现出浓厚的兴趣。他向第一财经记者表示:“人工智能是非常复杂的问题,我认为可以分成两部分来看,一种是类似于自动驾驶功能的人工智能,另一种就是IBM的沃森正在做的人工智能。”

发挥优势 推出适合中国卫生需求的医药服务链

近年来,创新疗法在很大程度上改变了癌症的治疗模式。2017年全球肿瘤市场规模达1300亿美元,过去5年的年均增长率约为9%,预计2018年增长率会在10%以上。

丰厚且已经进入上市前最后研发阶段的新药品,将很有可能使阿斯利康扬眉吐气,而这一点,正是最大制药公司辉瑞欠缺的。

此前赛诺菲已经和谷歌母公司Alphabet旗下的美国生命科学公司Verily合作,投资约5亿美元建立一家集设备与服务于一身的糖尿病合资企业。这笔交易也反映出医药和高科技行业日益紧密的联系。

2008~2017年,美国FDA批准上市的创新药年平均约30个,其批准上市的药物品种95%以上是仿制药,年均批准仿制药约600个。2017年,美国仿制药办公室共批准1027个仿制药(其中正式批准843个,预批准184个),比2016年多214个。其中,80个是品牌药首仿药。这有利于刺激市场竞争,降低处方药的成本,让民受益,我国华海药业等8家企业也做出贡献。FDA从首仿申请政策变更为前三申请获得优先审评,有力支持企业首仿,并将继续提供明确的研发仿制药的科学指南,确保仿制药安全有效。

整合

研发一个生物药可能要花费几十亿美元的投资。根据塔夫茨大学药物开发研究中心团队的最新权威的研究结果, 2016年在发达国家研发一款新药的平均费用在26.5亿美元,而以中国为例,仿制药的投入成本可能只需要几百万人民币。因此无论是安进、艾尔建、勃林根英格翰、GmbH,还是辉瑞、阿斯利康或者默克、诺华、Biogen,都在投资或者与其他公司合作开发仿制药。不仅如此,来自中国和印度的生物医药初创公司也正在积极开发仿制药,就连三星也成立了三星生物技术公司。

临床后期和处于上市申请阶段的药物中,预计以下单克隆抗体药物会在2018年获批:靶向免疫缺陷病毒的抗艾滋病抗体已在上市审评中;治疗偏头痛的药物——安进的Erenumab、礼来的Galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab在2018年会跨越到竞争中;艾伯维的Rovalpituzumabtesirine,靶向DLL4的ADC药物有望用于治疗小细胞肺癌;礼来的Sirukumab、协和发酵的Burosumab等也大有希望获批。

但辉瑞从不会做亏本的生意。

“从长期来讲,如果看整个全球创新及人才的情况你会发现中国发展速度是最快的,2010年到现在中国不管是专利的申请包括发表论文的数量都是发展速度最快的。”他继续说道,“整个经济的情况也比较好。所以五年或者十年之后中国肯定会成为全球创新中心,政府的规划也希望更进一步发展生物科技,而且希望生物科技创新更有竞争力。最关键的就是要深入亚太研发生态系统,和政府、研究机构、初创企业进一步加强合作。”

另外,更多的突破性药物或免疫疗法将成为热点,如CAR-T疗法会有更多的产品问世。2018年新技术、新临床方案的出现都值得期待。

而尚未最终敲定的德国拜耳36亿美元收购云南滇虹交易中,后者以生产非处方药产品为主,其主打产品包括治疗头皮屑的康王洗剂、抗真菌乳膏皮康王等,还包括少部分中成药品种,如丹莪妇康煎膏、骨痛灵酊等——这是拜耳继在中国收购原东盛集团(600771.SH)旗下的感冒药白加黑之后,再次大手笔收购国内药企。

通过对大量用户数据的追踪,得出大概率的结论,这种研究方法正在被越来越多的行业参与者借鉴。曾和礼表示,沃森的人工智能是开放型的,因此并不知道会得出什么结果。他还透露称,赛诺菲正在自己开发多个计算系统,希望能够助力新药的研发。

创新药不是世界药品供应结构的主体,临床应用主体95%以上是仿制药,美国也无例外。2015年美国医学会杂志统计的治疗药物处方量最高的10种药物均为仿制药,都是20年前批准上市的“老药”,而非“重磅炸弹”创新药。我国药品供给安全作为国家战略,全面发展战略部署有利于尽快恢复国际社会对中国仿制药制造的信任,使整个中国制造成为让世界人民放心、有信誉的产品。

“跨国制药巨头之间的业务置换和资产重组很常见,但近年金额越来越大,整体业务打包的情况也越来越多,也是因为市场环境变化,竞争加剧,资金压力很大,如果想聚焦在一些优势业务上,战略调整必须及时进行。”昨日,长期关注跨国药企的曼哈顿资本管理咨询公司总裁王进接受《第一财经日报》采访时表示。

十年前,江宁军一手组建起赛诺菲中国研发中心,2014年被任命为亚太研发总部总裁,多次促成赛诺菲与中国本土生物研发企业合作,选择对中国更有针对性的药物进行开发。此前,赛诺菲中国研发中心总裁王劲松也已离职。

癌症一直是人类死亡的主因。英国权威医学杂志《柳叶刀》曾发文指出,全球每年有百万20~39岁的年轻人被诊断为癌症,36万人死亡,患乳腺癌的比例高达20%。其中,中国乳腺癌患病人数最多、肝癌最致命,癌症年轻化趋势应引起重视。

上周,全球制药史上最大规模的资产置换公布:瑞士诺华、英国葛兰素史克和美国礼来三家宣布将联合重组,相关业务腾挪“过手”,涉及总金额超过285亿美元。

在国际医疗领域里,如果要找一位同时具备深厚科研、政府、企业履历的全面人才,曾和礼当仁不让。

目前,全球新药发展格局基本稳定,上市数量上升,世界肿瘤和罕见病药物研发的重点地位不变,世界仿制药发展地位不动摇。生物技术药物研发继续开拓治疗需求,以CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)为代表的免疫治疗更加火热。预计2018年各国产业发展竞争日趋激烈,全球生物制药并购重组出现新的发展格局。

此时,Pascal Soriot和阿斯利康正处在千亿美元被美国辉瑞收购的风口浪尖中。昨晚,美国辉瑞刚刚公布对阿斯利康的收购方案,并确认遭到阿斯利康拒绝,但辉瑞依旧在寻求其他解决方案。可以确认的是,如果这一交易最终完成,将再次刷新制药业历史上的天价收购纪录。

曾和礼表示:“仿制药的早期回报可能是很好的,但是很容易得来的,也会很快消失。虽然现在仿制药非常有利可图,但是我从没有看到过哪家企业光靠拷贝而没有原创就能赚钱的,未来只会奖励给创新的药物。”

2018上市新药值得期待

“辉瑞特别会卖东西,但是不太会做,这几年研发一直是块短板,它不差钱,阿斯利康的新产品对它来说刚好可以弥补劣势。”昨日,有跨国制药公司研究人士告诉本报。

“这项研究是通过对几千万个病人的数据进行分析,并得出哪种治疗方式对于某个特定的病人或者拥有某种基因的特定人群最适用的解决方案。”曾和礼对第一财经记者表示,“用癌症病人的情报信息进行管理,而不是通过智能设备的应用,这是和第一种人工智能本质的区别。通过大数据的分析,从基因、血液、X光等数据来分析,这对于精准医疗很有用。

2018年新药发展形势最值得关注的是政策监管的变化。美国将继续总统特朗普及美国食品药品监督管理局的发展策略,FDA在创新药、生物相似药/仿制药上的审评审批将继续放宽;英国脱欧及欧洲药品审评管理局外迁至丹麦也许将影响欧盟审批政策的调整。

2014年一季度业绩发布时,阿斯利康同时公布了在其擅长领域所取得的成绩——4个在研药物取得了新的进展,用于非小细胞肺癌的AZD9291、用于COPD的benralizumab、用于哮喘的tralokinumab已经进入临床试验的后期阶段,而抗PD-L1、用于治疗不可切除非小细胞肺癌的单克隆抗体MEDI4736也即将开始三期临床试验。

江宁军曾经在接受第一财经记者专访时,表达出对中国创新药企的强烈兴趣,他认为中国生物制药已经到了发展原创药的阶段了。从研发产出能力来看,目前中国贡献了全球近三分之一生命科学类出版物;医药专利数量约占全球总量的15%,全球排名第二。“这说明中国药物研发上游已具备相当的实力,但中国制造的新药仍很少。这一方面是科研成果的转化不足;另一方面需要强有力的转化工具;最后,需要人才、资金、相关基础设施等资源的支持。”江宁军说。

基础研究的突破,将推进生物医药快速增长。特别是五大基础研究成果:第一,密码子重编码技术是基因编辑工具CRISPR热潮的亮点,以基因编辑技术改进鼠伤寒沙门氏菌的疫苗株预计会有进展;第二,多重抗误差矫正荧光原位杂交技术,其空间分辨的RNA分析数据将有利于为难治疾病设计有效的治疗方法;第三,由癌症基因组编码的突变蛋白能够在给定的个体中引发免疫应答,可以创建个性化的抗癌“疫苗”,让癌症患者依靠自身免疫击败癌症;第四,连接基因型与表达的技术将计算和定量蛋白质组学结合形成的SWATH-MS技术,足以显示突变如何改变蛋白质的组成、拓扑、结构和功能;第五,聚焦离子束刻蚀技术的改进将有助于设计靶向性药物来清除、灭活或激活相关靶蛋白。

而此前一周,美国辉瑞刚刚传出有意千亿美元并购英国阿斯利康;再向前一个月,德国拜耳宣布有意全资收购中国云南滇虹药业,初步预估涉及金额36亿美元。而就在几天前,美国医疗设备制造商捷迈控股(Zimmer Holdings)宣布将以133.5亿美元的价格收购另一家医疗器械生产商Biomet,借此扩大捷迈矫形外科设备的产品线。

事实上,早在上世纪80年代,他就已经是当时非常有思想的创业先锋。基于他发表的众多在CAT扫描领域和核磁共振领域的200多篇学术文章和8个专利。并先后创立了5家公司,包括Computerized Imaging Reference Systems ;Advanced Medical Imaging;Biopsys Corporation;American Radiology Services和Surgivision等。其中Advanced Medical Imaging后来出售给了一家上市公司;Biopsys上市了,并于1997年卖给了强生制药。

以诺华为例,此次重组,除收购、置换协议外,同时还涉及多个领域的调整。

[ “这个世界很快就会变成这样:我们有很多种方法去治疗疾病,但是我们必须先去理解疾病。” ]

此前,辉瑞就与海正药业(600267.SH)签订了合资意向书,其中海正和辉瑞方面将分别占股51%和49%.双方约定,该合资公司将面向中国和全球市场开发、生产和销售品牌仿制药。

曾和礼也认同桑德斯的观点,他认为尽管仿制药进入市场的时间并不长,但市场已经非常拥挤,后来者没有再进入的必要。“仿制药在我看来有一定的机会主义的成分,比如赛诺菲也有生产两款仿制药 ,但是这也仅仅是为了起到补充产品配置的作用,帮助我们将全球创新带给病人。即使是梯瓦也不能只做仿制药。”曾和礼表示。

跨国药企之间的“重组”游戏似乎一发不可收。

这位被视为全球生物科学领域领军人物的科学家, 2011年在全球药企巨头之一的法国医药集团赛诺菲发展出现转折的关键时刻,出任其全球研发总裁,力挽狂澜,将创新重新带回到赛诺菲。

根据汤森路透数据,制药行业的交易价值自2014年初以来已较一年前增长近一倍至779亿美元。

曾和礼认为,目前由于存在结构性壁垒,给了大型的生物制药公司在仿制药方面的优势,但是这些壁垒随着时间的推移将会消失。到时候仿制药行业就会和标准的传统药物行业越来越像,但是研发、法律和生产制造的成本都会更高。不过他相信,随着大规模的工业化生产的推进,将最终降低生物制药的成本。“价格战是不可持续的。”曾和礼说。

“公司将此次变革看作一个转折点,重组涉及公司肿瘤、疫苗、动物保健和OTC板块。”诺华全球CEO Joseph Jimenez对这一重组明确表态。

3月,赛诺菲宣布与阿斯利康全球生物制药研发分公司MedImmune达成协议,共同开发并上市一种预防新生儿和婴幼儿呼吸道合胞体病毒相关疾病的单克隆抗体,赛诺菲将预付1.2亿欧元。该交易还包括高达4.95亿欧元的开发及销售里程碑付款,赛诺菲希望借助新药可以打开RSV预防的临床市场。此外,赛诺菲近期在瑞士投资的一个新工厂也将启用,曾和礼表示,该工厂也将完全用于生物原创药物的生产。

一方面,阿斯利康正面临经营困境,几种畅销药物的专利即将到期,研发的肿瘤疾病新药则在试验期;而2012年阿斯利康推出重组计划以求摆脱困境似乎收效甚微。

他再次强调了这需要采用“转化医学”的思路,率先关注病患需求,从病患需求出发。比如赛诺菲的乐沙定有针对肝癌的适应症,就是亚太研发团队针对中国市场开发出来的。“这对亚太来说很重要,我们一开始研发这款癌症药物时,从未想过将它能作为肝癌的治疗药物,但我们中国的研发团队认为这款药物可以用于治疗肝癌。所以我们基于对本地病患的了解,在中国研发了这款药物,用于治疗中国的肝癌病人。”曾和礼表示。

“我们会在产品线上展开充分的互补性合作,特别是在肿瘤领域的肺癌、乳腺癌等方面。”席庆昨晚向《第一财经日报》透露,而这些领域正是阿斯利康研发产品线上即将进入“采摘季”的产品。

由于美国对仿制药市场包括药品的专利等法律相关事务的监管还远没有稳定下来,而且无法预测仿制药被接受的程度,该领域继续向上发展的趋势一直备受质疑。尽管现在大型药企进入仿制药领域会更加容易,但后来进入市场的竞争者必须以压低价格为代价,这会损害整个市场的利益,导致企业无法获取足够的盈利来支撑后续创新的发展。“低价药对于社会是有存在必要的,但是不利于商业。”曾和礼表示。

“换子”

赛诺菲中兴功臣曾和礼: 未来属于生物制药

交易中涉及的三家制药公司均位列世界制药公司前十,初步估计,交易涉及总金额超过285亿美元,这一数字也刷新了此前制药公司并购金额的最新纪录。

2012年,赛诺菲投资了哈佛教授Greg Verdine的生物医药初创公司Warp Drive,后者帮助赛诺菲开发了两款针对RAS的药物。RAS是导致很多主要癌症的一种基因,它通常是通过变异导致人类癌症,约有40%的癌症都是由RAS引起的,而且无药可救。曾和礼对这一投资的评价很高,并以此作为赛诺菲外部创新的成功典范。他表示:“如果不是看好Warp Drive的盈利前景,我是不会决定投资它的,但是我们还要耐心地等待回报。”

与此同时,诺华将旗下的动物保健业务以54亿美元的价格剥离给礼来,交割完成后,礼来上升为世界第二大动物保健公司,并成为集团新的利润增长点。

目前赛诺菲在糖尿病、免疫疾病、心血管疾病和疫苗等方面具有全球领先的药物研发能力。曾和礼上任以来的四年中,公司已经推出了13款产品,其中包括过去两年推出的6款战略产品,与之形成对比的是,2008年~2012年期间,赛诺菲只推出了3款产品。

而与白加黑的非处方药不同,大健康类别的灵活营销环境和中药产品的另辟蹊径,都将在很大程度上降低现有药品研发和营销的风险和成本。

这个职位对当时的赛诺菲而言重要性并不亚于CEO。

IMS表示,全球专利药的黄金时代已经渐行渐远,全球前20大药企平均有35%的药品于2009~2013年间专利到期。“2015年仿制药将占全球药物市场一半的份额。”

赛诺菲目前在研发方面的投入规模为50亿欧元。曾和礼的计划是到2020年,将研发投入规模增长到60亿欧元。他还透露公司未来可能不会有大手笔的收购,而会继续关注小型的收购,他同时表示,现在市场有“过热”倾向。“收购要看价格,现在太贵了,收购要看能不能承受价格。”曾和礼表示,“我们认为现在市场过热,做收购决定时肯定要比较市场价格。以目前某些癌症药物公司的价格,我们不知道如何会得到回报,尤其是现在市场估价变化得也很快,波动很大,所以我们不太会做太大的收购,小型收购是可以考虑的。”

“而对疫苗业务见长的GSK来说,和诺华成立的合资公司有利于整合两家优势,更专注于疫苗方向;另外GSK这几年一直在对消费品部分进行整合,产品层次很清晰,品牌效应也很好,对它的利好会非常明显。”王进告诉记者。$pager$

时任赛诺菲CEO魏巴赫一直批评赛诺菲在新药研发上投入不够,其一贯主张公司通过并购大举进军美国市场。而拥有深厚美国政府和行业背景的曾和礼是魏巴赫最理想的人选。2011年,也就是曾和礼加入赛诺菲的那年,公司斥资超200亿美元收购美国制药公司健赞,加大了对美国市场的研发布局。凭借对美国市场的转向,赛诺菲得以成功扭转了研发颓势。

与此同时,治疗肺部感染的药物Synagis以及专利已经到期的抗精神病药物思瑞康每年可给公司带来36亿美元的收入,分析师评估这两项业务的价值在150亿美元。

不过仿制药的利好可能已经出尽。艾尔建CEO 布伦特·桑德斯去年接受第一财经专访时就曾表示:“出售仿制药业务是为了集中精力更好地发展创新药物。”他近期还预测,很多现在开发仿制药的企业一定会最终退出。尽管艾尔建目前仍在和安进公司联合开发四款抗癌仿制药,但是桑德斯表示:“未来将不会做更多投入。”

这也解释了阿斯利康为什么会陷入千亿美元的天价收购中。

也正是大型药企的专利过期催生了新一波仿制药的春天,就连很多大型药企都跳进了仿制药市场,比如以色列着名的跨国药企梯瓦制药就早在2004年涉足仿制药领域,并于去年收购了总部位于都柏林的高增长型药企艾尔建的仿制药业务。以仿制药替代生物药最明显的好处就是便宜,带动了药价的下滑,这当然也有利于患者。

以上的成就和荣誉,足以让其备受尊敬地安享晚年了,但这位光环笼罩下的科学家和企业家,却在2011年,恰满60岁时选择了加入法国药企赛诺菲出任其全球研发总裁。

作为阿尔及利亚的移民,曾和礼一直是人才自由流动的倡导者,自然也对美国总统特朗普的“移民禁令”有话要说。他对第一财经记者表示:“任何限制人才流动的政策都是不利于科学发展的。虽然美国的政策我们现在还看不出太大的影响,因为还是要等具体的政策细节,但是过去我们看到很多国家都会有这样那样的不利于人才流动的限制,在我看来这都不是很好的现象。”

个人荣誉上,曾和礼一生更是获奖无数。2000年他入选美国国家科学院医学研究所;2013年又入选美国国家工程院,同时入选科学院和工程院的科学家寥寥无几。2008年,还曾获得时任法国总统萨科齐授予的荣誉勋章。

赛诺菲在美国、欧洲和亚太地区拥有四大研发中心。不过最近亚太研发部门人事发生重大变动。赛诺菲原亚太研发总部总裁江宁军走出跨国药企,“撸起袖子”创业做新药了。

比起研发多个药物,Warp Drive的策略是把注押在一两个具有广泛影响力的药物上。Verdine称,针对RAS不同的变异情况,未来还会开发3个新药。

曾和礼带领下的赛诺菲研发转型中最重要的一个战略目标,就是从传统的制药公司转向新型的生物制药公司。

“我加入公司时大部分的项目主要还是公司内部研发项目为主,可是质量并不高,并不是着眼于先了解疾病。我看了当时公司的整个产品线,就觉得这样的组合并不是非常强劲。”于是他终止了多个对公司不具有战略意义的项目,并以具有前景的创新项目取而代之,与再生元、BioNtech、Warp Drive等公司的合作。

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